1459 年 、 枢機卿 ヨハンネス・ベッサリオン の 尽力 を 得 て ヨーロッパ 諸国 に 呼びかけ 召集 し た マントヴァ 教会 会議 で 、 オスマン 帝国 に対する 十字軍 遠征 を 提唱 する 。

当時 の 因習 で ある ネポティズム に従い 、 甥 の フランチェスコ を 枢機卿 に 登用 し た 。

1429 年 、 対立 教皇 クレメンス 8 世 の 退位 に 功 が あっ た として 教皇 マルティヌス 5 世 から バレンシア 司教 に 任命 、 1444 年 に エウゲニウス 4 世 に 枢機卿 に 任命 さ れ た 。

ジャンヌ・ダルク の 裁判 判決 を 覆す 一方 で ネポティズム も 行い 、 ロドリーゴ・ボルジア （ 後 の アレクサンデル 6 世 ） を 枢機卿 に 登用 し た 。

また 、 チェゼーナ に ロベール 枢機卿 （ 後 の アヴィニョン 対立 教皇 クレメンス 7 世 ） を 派遣 し た が 、 傭兵 隊長 ジョン ・ ホーク ウッド が 虐殺 事件 を 起こし て いる 。

しかし 、 帰還 に 反対 する フランス 人 の 勢力 も 強く 、 グレゴリウス 11 世 の 死後 、 就任 し た ウルバヌス 6 世 に 反発 し た フランス 人 枢機卿 が ロベール 枢機卿 を クレメンス 7 世 に 選出 、 教皇 が 並び立つ という 教会 大 分裂 （ シスマ ） の 時代 を 迎える こと に なる 。

1464 年 に フラン シスコ 会 総長 に 選出 さ れ 、 教皇 パウルス 2 世 の もと 1467 年 に 枢機卿 に あげ られ た 。

シクストゥス 2 世 を 描い た メロッツォ・デ・フォルリ が 1477 年 に 描い た フレスコ 画 で 教皇 の 脇 に 描か れ て いる 枢機卿 たち は 親族 の デッラ・ローヴェレ 家 と リア リオ 家 の 人間 たち で ある 。

後 に ラファエロ・リアリオ 枢機卿 は 1478 年 の パッツィ 家 の 陰謀 に 加担 し て メディチ 家 の 打倒 を はかっ た が 失敗 し た 。

シクストゥス 4 世 が 没する と 、 枢機卿 団 が 集まっ て 後継 者 の 選出 作業 （ コンクラーヴェ ） を 開始 し た 。

この とき の 枢機卿 団 の 人数 は 32 人 で 、 当時 まで で は （ 教会 分裂 の 混乱 し た 時期 を 除け ば ） 最多 で あっ た 。

この 時 、 パウルス 2 世 以前 の 時代 から の 枢機卿 は 僅か に 3 人 （ ロドリゴ・ボルジア （ 後 の アレクサンデル 6 世 ） 、 ルイス ・ ボルジア 、 フランチェスコ・トデスキーニ （ 後 の ピウス 3 世 ） ） 、 パウルス 2 世 によって 枢機卿 に さ れ た もの は 6 人 （ オリヴィエロ・カラファ など ） 、 残り の 23 人 は 全て シクストゥス 4 世 の 任命 による もの で あっ た が 、 全て 当時 の 名家 の 出身 者 ばかり で あっ た 。

教皇 選挙 （ コンクラーヴェ ） で イタリア 人 （ ナポリ 出身 ） の ウルバヌス 6 世 が 教皇 に 選出 さ れ た 後 、 多数 派 の フランス 人 枢機卿 ら は 選挙 は 無効 だ として 、 ウルバヌス 6 世 の 廃位 と ジュネーヴ 出身 の クレメンス 7 世 の 教皇 選出 を 宣言 し た 。

当時 の 慣習 で 、 伯父 が 教皇 に なっ た こと で 聖職 者 として の キャリア を 積み 、 1440 年 に 枢機卿 に あげ られ 、 1464 年 8 月 30 日 の コンクラーヴェ で 教皇 に 選出 さ れ 、 パウルス 2 世 を 名乗っ た 。

ローマ で 司祭 に 叙 階 さ れ 、 ニコラウス 5 世 の 異母弟 にあたる カランドニーニ 枢機卿 の 随員 に なっ た 。

やがて パウルス 2 世 の 下 で サヴォナ の 司教 位 を 、 1473 年 に シクストゥス 4 世 の 甥 ジュリアーノ・デッラ・ローヴェレ （ 後 の ユリウス 2 世 ） の 後押し で 枢機卿 に 選ば れ 、 1484 年 8 月 29 日 に シクストゥス 4 世 の 死後 教皇 職 を 引き継い だ 。

この 縁談 で ロレンツォ の 次男 ・ ジョヴァンニ （ 後 の レオ 10 世 ） は 枢機卿 に 登用 さ れ た 。

ローマ・アヴィニョン 双方 の 枢機卿 が 招集 し 、 グレゴリウス 12 世 と ベネディクトゥス 13 世 の 廃位 を 決め 、 全会 一致 で アレクサンデル 5 世 の 選出 を 決める 。

1511 年 、 ユリウス 2 世 の 代 に 、 反 教皇 派 で ある フランス の 枢機卿 ら が フランス 王 と 神聖 ローマ 皇帝 の 支持 の もと に 、 ピサ における 公 会議 の 開催 を 宣言 し た こと が ある 。

ヨハネス 23 世 は 自ら の 正統 性 が ここ で 確認 さ れる 事 を 期待 し て い た が 、 会議 の 流れ で その 望み が 果たさ れ ない と 悟る と 支持 者 の 枢機卿 たち と共に 逃亡 を 図っ た 。