大内 義隆 が 守護 代 の 陶 晴賢 の 謀反 で 自害 する と 、 安芸 国人 衆 の 中 で 勢力 を 伸ばし た 毛利 元就 が 陶 氏 や 尼子 氏 を 滅ぼし 山陰 山陽 を 制覇 し た 。

勘合 貿易 は 足利 幕府 の 手 から 次第に 堺 の 豪商 と 手 を 組ん だ 細川 氏 、 博多 の 豪商 と 手 を 組ん だ 大内 氏 に 実権 が 移り 、 1523 年 に は 寧 波 の 乱 により 大内 氏 が 貿易 を 独占 、 陶 晴賢 が 大内 義隆 を 1551 年 に 殺害 する まで 続い た 。

また 、 一部 の 戦国 大名 （ 大内 義隆 の 周防 介 ・ 伊予 介 、 織田 信秀 ・ 今川 義元 ・ 徳川 家康 の 三河 守 など ） は 名目 的 な 国司 職 で は なく 実質 的 な 目的 を 持っ て 申請 を 行っ て いる 。

応仁 の 乱 以後 に は 乱 を 逃れ て き た 文化 人 を 歓迎 し た ので 大内 文化 、 「 西の京 」 として 栄え 、 戦国 時代 に は 大内 義興 、 大内 義隆 が 市街 を 整備 し 栄華 を 極め た 。

1986 年 から の 森 祇晶 （ 昌彦 より 改名 ） 監督 時代 は 投打 とも に 戦力 （ 秋山 幸二 、 オレステス・デストラーデ 、 清原 和博 、 石毛 宏典 、 伊東 勤 、 辻 発 彦 、 平野 謙 、 田辺 徳雄 、 タイ ・ バンバークレオ 、 安部 理 など ） が 揃い 、 特に 渡辺 久信 （ 最多 勝利 投手 1986 年 、 1988 年 、 1990 年 、 勝率 第 1 位 1986 年 ） 、 郭泰源 （ シーズン MVP 1991 年 、 勝率 第 1 位 1988 年 、 1994 年 ） 、 工藤 公 康 （ シーズン MVP 1993 年 、 勝率 第 1 位 1987 年 、 1991 年 、 1993 年 ） 、 石井 丈 裕 （ シーズン MVP 、 勝率 第 1 位 、 沢村 賞 1992 年 ） 、 渡辺 智男 （ 最優秀 防御 率 1991 年 ） 、 鹿取 義隆 （ 最優秀 救援 投手 1990 年 ） など を 擁し た 投手 陣 や 、 AK 砲 と 呼ば れ た 秋山 ・ 清原 の 打力 は 目立っ て い た 。

巨人 から 鹿取 義隆 、 ドラフト で 潮崎 哲也 を 獲得 。

原 監督 と 鹿取 義隆 ヘッドコーチ は 投手 陣 を 立て直し 不振 で 苦しん で い た 上原 、 桑田 が 復活 。

義 朝 は 東国 で 再挙 す べく 京 を 脱し て 落ちる が 落ち武者 狩り に 遭い 、 義 朝 の 大叔父 の 源 義隆 は 死に 、 朝長 も 腿 を 射 られ 重傷 を 負っ た 。

松平 定信 が 随筆 『 閑 なる あまり 』 の 中 で 「 日本 治り たり とても 、 油断 する は 東山 義政 の 茶 湯 、 大内 義隆 の 学問 、 今川 氏真 の 歌道 ぞ 」 と 記し て いる よう に 、 江戸 時代 中期 以降 に 書か れ た 文献 の 中 で は 、 和歌 や 蹴鞠 といった 娯楽 に 溺れ 国 を 滅ぼし た 人物 として 描か れ て いる こと が 多い 。

森 の 辞任 直後 、 次期 監督 と 目 さ れ て い た 石毛 と 工藤 公 康 が ダイエー へ FA 移籍 、 翌 1995 年 オフ に は 後任 監督 の 東尾 修 が 「 同じ 成績 なら ベテラン より 若手 を 起用 」 という 方針 で 辻 が 自由 契約 に （ 辻 は ヤクルト に 移籍 し 1999 年 まで 在籍 ） 、 1996 年 オフ に は 清原 が FA で 巨人 へ 移籍 し 、 立て続け に 西武 の 日本一 時代 の 主力 選手 が 去り 、 レギュラー クラス で は 伊東 勤 、 郭泰源 、 潮崎 哲也 、 西武 生え抜き で は ない が 鹿取 義隆 のみ が 西武 で 現役 を 全う し た 。

また 、 日本 に 眼鏡 を 伝え た の は 、 宣教師 フランシスコ・ザビエル で 、 周防 国 の 守護 大名 ・ 大内 義隆 に 謁見 し た 際 に 献上 し た の が 最初 と いわ れ て いる 。

一説 に は 、 義隆 の 物 より 、 義晴 が 所持 し て い た もの の 方 が 古い と も 言わ れる 。

毛利 元就 は 大内 義隆 に 援軍 を 要請 し 援軍 到着 後 尼子 氏 を 撃破 する （ 吉田 郡 山城 の 戦い ） 。

陶 晴賢 の 謀反 （ 大 寧 寺 の 変 ） によって 大内 義隆 が 死亡 し 、 8 ヶ国 守護 と なっ た 尼子 晴久 と 、 大内 義長 を 傀儡 と する 陶 氏 が 共に 力 を 持ち 拮抗 する が 、 陶 晴賢 が 厳島 の 戦い で 毛利 元就 に 討た れ 、 大内 氏 は 毛利 氏 に 攻め られ 滅亡 する 。

周防 の 大名 ・ 大内 義隆 が 京 の 貴族 を 多数 招い て 山口 を 京 化 する こと に 尽力 し た の は その 例 で ある 。

その他 著名 な 伝説 として は 、 本州 西部 の 有力 守護 大名 で あっ た 大内 義隆 の 遺児 、 歓寿 丸 （ 実在 人物 か 不明 ） の 逸話 が 挙げ られる 。

義隆 が 家臣 陶 晴賢 の 謀反 によって 、 1551 年 （ 天文 20 年 ） 9 月 1 日 、 長門 大 寧 寺 に 攻め 滅ぼさ れ た とき 、 残さ れ た 歓寿 丸 は 、 女装 し て 逃げ 山中 に 潜伏 し た が 、 翌年 捕らえ られ て 殺害 さ れ た と いう 。

他 に 義稙 没 後 、 大内 義隆 が 三条西 実隆 に 義稙 の 装束 など を 問い合わせ て 描か せ た 肖像 画 が あっ た と いう が 、 現存 し ない 。

戦国 時代 に なる と 、 大内 義隆 、 毛利 元就 、 大友 宗麟 、 土佐 一条 氏 、 長宗我部 氏 など 周辺 諸 大名 により 宇和島 地方 は 侵略 を 受け 、 西園寺 氏 は これら の 勢力 と 敵対 と 同盟 を 繰り返し て 存続 し た 。

元就 は 長男 の 毛利 隆 元 （ 53 代 ） に 家督 を 譲っ た のち も 戦国 大名 として 陣頭 指揮 を 続け 、 大内 義隆 に 謀反 し 大内 氏 を 事実 上 乗っ取っ た 陶 晴賢 を 1555 年 （ 弘治 元年 ） の 厳島 の 戦い で 破っ た 。